NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE NELLA SINDROME DI ALPORT

NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE NELLA SINDROME DI ALPORT

 

Pinto Anna Maria1,2, Sergio Daga1, Pennesi Marco 3, Giani Marisa4, Laura Massella5, Pierluigi Marzuillo6, Giovanni Montini7, Andrea Guarnieri8, Guido Garosi8, Renieri Alessandra1,2

 

1 Genetica Medica, Università di Siena, Siena

2 Genetica Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena

3) Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste

 

Aspetti clinici della sindrome di Alport

La sindrome di Alport è una malattia rara dovuta ad alterazioni geneticamente determinate del collagene IV, costituente principale delle membrane basali del nostro corpo, strutture di sostegno su cui poggiano le cellule che compongono i diversi tessuti. L’eterotrimero α3- α4- α5del collagene di tipo IV è espresso prevalentemente a carico di rene, occhio ed orecchio e questo spiega il quadro clinico tipico della malattia. I segni renali sono sempre presenti, per quanto l’espressività sia variabile in relazione al tipo di trasmissione, all’età ed al sesso, con manifestazioni che vanno dalla microematuria isolata alla proteinuria ed alla insufficienza renale cronica e poi terminale con necessità di trapianto renale. A questo, possono associarsi sordità neurosensoriale bilaterale e progressiva fino alla necessità di protesi acustiche, e lesioni oculari, tra le quali lenticono anteriore e macchie perimaculari retiniche.

Al momento, il trattamento dei pazienti con sindrome di Alport è solo sintomatico, basato sull’utilizzo di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS-inibitori). Non è ancora disponibile una terapia eziologica mirata alla correzione del difetto genetico nei podociti, cellule chiave nella patologia.

 

Utilizzo del bardoxolone nella sindrome di Alport: lo studio CARDINAL

Sono attualmente in corso trial clinici volti ad ottenere un miglioramento delle condizioni cliniche nei pazienti con sindrome di Alport, tra cui, di particolare rilevanza, lo studio CARDINAL, finalizzato a valutare l’efficacia del trattamento con bardoxolone. I soggetti con diagnosi molecolare di sindrome di Alport sono eligibili per partecipare al CARDINAL trial se hanno età compresa tra 12 e 60 anni , un eGFR di 30–90 ml/min per 1,73 m2, e sono in trattamento stabile con bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS inibitori) con un rapporto albuminuria/creatinina ≤3500 mg/g. Tuttavia, il bardoxolone, in precedenza in sperimentazione per il trattamento della nefropatia diabetica in pazienti con diabete mellito di tipo II (BEACON study), oltre ad incrementare nel breve termine l’eGFR, sembrerebbe anche determinare un progressivo aumento dell’albuminuria probabilmente per un incremento della pressione intraglomerulare. Tale riscontro rende necessario un attento monitoraggio dell’efficacia del farmaco nella fase 3 del trial attualmente in corso, al fine di valutare la possibilità che il bardoxolone possa avere l’effetto opposto rispetto ai RAAS inibitori, accelerando, nel lungo termine, il declino della funzionalità renale.

 

Terapia genica e medicina personalizzata nella sindrome di Alport

I podociti, cellule renali altamente specializzate, sono i principali responsabili della produzione di collagene di tipo IV, per quanto il loro ruolo patogenetico non sia stato al momento completamente chiarito. Un innovativo studio condotto dalla UOC di Genetica Medica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese, diretta dalla Prof.ssa Alessandra Renieri, in collaborazione con l’UOC di Nefrologia diretta dal Prof. Guido Garosi e con le UOC di Nefrologia aderenti al Registro Alport e pubblicato sulla rivista scientifica “Human mutation”, apre le porte a tecniche diagnostiche non invasive e a nuove potenzialità terapeutiche personalizzate. Dalle urine dei pazienti affetti da Sindrome di Alport, si è arrivati ad isolare i podociti, cioè le specifiche cellule renali coinvolte nella patologia e rilasciate nelle urine in presenza di un danno renale. L’analisi di tali cellule fornisce un utile ausilio diagnostico per i pazienti con sindrome di Alport e permette di definire il ruolo di mutazioni altrimenti di incerto significato, incrementando la conoscenza dei meccanismi patogenetici di tale condizione. La ricerca è stata ad oggi effettuata su 40 pazienti affetti da Sindrome di Alport e sulle loro famiglie. Tutti i pazienti affetti da sindrome di Alport che non siano dializzati o che non abbiano in precedenza effettuato un trapianto renale possono aderire a tale studio pilota contattando Beatrice Landi (b.landi@ao-siena.toscana.it) o tramite la nostra segreteria (segreteria.asal@tiscali.it).

La disponibilità di un modello cellulare costituito da cellule rilevanti nella patogenesi della malattia apre le porte ad una possibile terapia personalizzata, basata sull’utilizzo del sistema di “gene editing” di ultima generazione, CRISPR/Cas9, appositamente studiato per correggere la mutazione causativa di ogni singolo paziente.

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