LA SINDROME DI ALPORT: ASPETTI AUDIOLOGICI

LA SINDROME DI ALPORT: ASPETTI AUDIOLOGICI

Contributo del Prof. Umberto Ambrosetti 

Professore associato di Audiologia e Foniatria

Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità

Università degli Studi di Milano

U.O.C. Audiologia

 

Umberto Ambrosetti1,2, Andrea De Iasio1,2, Lia Signorini1,2, Daniela Soi2.

1Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità.

2U.O.C. di Audiologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

 

 

La sindrome di Alport, descritta per la prima volta nel 1927 da Cecil A. Alport [1], è una malattia genetica caratterizzata da danno renale progressivo fino all’insufficienza renale terminale, sordità (o ipoacusia) neurosensoriale progressiva e lesioni oculari. Essa presenta un’incidenza di 1/5.000 ed è responsabile dell’1-2% dei casi di insufficienza renale in Europa e dell’1% delle ipoacusie neurosensoriali congenite [2,3].

La sindrome può essere causata da differenti mutazioni dei geni COL4A3 COL4A4 COL4A5, deputati alla biosintesi delle catene polipeptidiche (rispettivamente α3, α4 e α5) che formano il collagene tipo IV, un costituente fondamentale della membrana basale in particolare del glomerulo renale [4]. Questo determina alterazioni della membrana basale, come ispessimento alternato ad assottigliamento, slaminamento e reticolazione.

 

Figura 1

Immagini al microscopio elettronico della membrana basale glomerulare. (A): caso di controllo. (B,C): due soggetti con sindrome di alport. È evidente nei pazienti con Alport l’ispessimento e la frammentazione della membrana basale.

 

La Sindrome di Alport può avere tre diversi modelli di ereditarietà, presenti con diversa frequenza nella popolazione, che dipendono dalla mutazione genetica coinvolta:

– legata al cromosoma X (XLA);

– autosomica recessiva (ARAS);

– autosomica dominante (ADAS).

Il quadro clinico della sindrome appare eterogeneo, con quadri di diversa gravità ed interessamento uditivo e oculare variabile. La forma più frequente è la XLA. Quest’ultima colpisce i maschi in maniera grave, in quanto essi sono in possesso di un solo cromosoma X ed esprimono solo il gene malato; le donne possiedono invece due cromosomi X, e presentano generalmente un genotipo eterozigote. Nelle femmine è frequente che la malattia non venga sospettata solo in base ai dati clinici, molto più sfumati, ma evidenziata solo dopo indagini più approfondite (biopsia renale e/o indagini genetiche con NGS), soprattutto per il minore interessamento oculare e uditivo.

Tutti i pazienti maschi con sindrome di Alport legata all’X sviluppano ematuria sin dalla prima infanzia, che è il primo segno ad indurre il sospetto di questa patologia. La proteinuria è presente nel 95% dei pazienti. Il danno renale  porta lentamente ad insufficienza renale e, infine, alla necessità di emodialisi e trapianto renale. Il rischio di insufficienza renale e sordità prima dei 40 anni è del 90% nei maschi.  L’interessamento oculare si presenta nel 32% dei casi, con retinopatia peri-maculare e/o lenticono anteriore [5].

Nelle femmine X-linked eterozigoti è presente ematuria nel 96% dei casi e nel 75% proteinuria, l’ipoacusia neurosensoriale arriva al 28%, le anomalie oculari al 15%. Il rischio di insufficienza renale è del 12% prima dei 40 anni [5].

L’ipoacusia, di tipo neurosensoriale, bilaterale, progressiva compare intorno ai 10 anni. Il deficit uditivo è estremamente frequente nei maschi affetti dalla sindrome, ma l’esordio dell’ipoacusia è spesso asintomatico; nonostante ciò, già a 15 anni di età il 50% dei pazienti maschi presenta una perdita uditiva, che raggiunge il 90% nei pazienti oltre i 40 anni [5].

Le femmine sono colpite nel 28% circa dei casi, ed in genere il deficit uditivo è lieve (come quello renale), si presenta tardivamente, ma sono comunque noti casi di donne con forma XLA eterozigoti con sordità e insufficienza renale grave [6]. Spesso nei casi di lieve entità il riscontro è occasionale nel corso dei follow-up a cui questi pazienti sono sottoposti. Un precedente studio ha evidenziato che solo 4 pazienti su 11 si sono accorti di una perdita uditiva prima dell’insufficienza renale, mentre 3 non si sono mai accorti di avere un deficit uditivo [7].
Le lesioni anatomopatologiche sono site nella coclea, a carico dell’organo di Corti, la struttura dell’orecchio interno adibita alla funzione sensoriale uditiva.

Quest’organo è costituito da cellule epiteliali, distinte in cellule di sostegno e cellule sensoriali acustiche (ciliate). L’organo del Corti poggia sulla membrana basilare che, muovendosi, permette l’attivazione delle cellule ciliate, che a loro volta stimolano le terminazioni del nervo acustico.

La membrana basilare su cui poggia l’organo di Corti è costituita da tre strati:

membrana basale molto sottile, in cui si concentrano le fibre del collagene tipo IV;

strato fibroso fibrillare con direzione radiale;

grosse cellule allungate con interposte formazioni fibrose.

Nella sindrome di Alport è la membrana basilare ad essere primariamente danneggiata: da studi di microscopia elettronica effettuati post-mortem sull’orecchio interno, è stato infatti possibile osservare una separazione tra membrana basale e strato fibroso fibrillare su cui appoggiano le cellule ciliate. Inoltre si riscontra un’anomala presenza di cellule di riempimento nel tunnel di Corti e nello spazio extracellulare di Nuel. La perdita di cellule ciliate, della stria vascularis, o di neuroni gangliari non sono costanti, e comunque non così importanti da giustificare la perdita uditiva che invece questi pazienti presentano [8].

 

Figura 2

Microfotografie al microscopio ottico dell’organo di Corti: (A): orecchio di controllo, maschio, 53 anni. (B, C, D): orecchio di tre soggetti con sindrome di Alport.

Non è presente una separazione tra membrane basilare e il soprastante organo di Corti nell’orecchio di controllo. Al contrario, tutti e tre i casi di sindrome di Alport mostrano diversi gradi di separazione tra la membrana e le cellule dell’organo di Corti (evidenziata in verde). Allo stesso modo, i tre pazienti presentano anomale cellule di riempimento nel tunnel di Corti e nello spazio di Nuel, assenti nell’orecchio di controllo. [Merchant SN et al, Laryngoscope 114, 2004; 1609-18 (modificata)].

 

La fisiopatologia della sordità nella sindrome rimane senza spiegazione, ma alla luce di queste alterazioni anatomo-patologiche, la causa della sordità sarebbe da ricercare in danni biochimici e nel distacco delle cellule sensoriali dalla membrana basale danneggiata. La perdita uditiva è dunque causata da disturbi della micromeccanica della coclea progressivamente ingravescenti, che inizialmente permettono un buon funzionamento dell’orecchio interno, ma che esitano in un’ipoacusia neurosensoriale [8].

È necessario non sottovalutare l’importanza di altre componenti eziologiche nell’evoluzione dell’ipoacusia, soprattutto iatrogene, come l’assunzione di farmaci ototossici nella fase pre-trapianto, o l’emodialisi, che potrebbe peggiorare la perdita uditiva a causa dei continui mutamenti osmotici a cui l’organismo viene sottoposto [7,9,].

Sono stati descritti tre diversi tipi di perdita uditiva [10]:

– “a corda molle”, con perdita uditiva a carico delle medie frequenze,

– “ski slope”, con perdita progressiva delle frequenze acute,

– “piana”, con perdita pantonale.

La perdita raggiunge in genere i 60-70 dB HL, determinando un’ipoacusia di grado medio. Non è da sottovalutare la possibilità di forme più gravi, con casi di ipoacusia profonda, in quanto esistono evidenze di una proporzionalità tra peggioramento della funzione renale, durata della malattia e gravità della perdita uditiva [11].

La discriminazione vocale rimane coerente con il grado della perdita nell’audiogramma tonale, senza presenza di distorsioni e dissociazione verbo-tonale, confermando così il danno cocleare.

La diagnosi viene effettuata tramite:

  • Esame Audiometrico Tonale Liminare, Vocale, Impedenzometrico: esami che permettono la valutazione della soglia uditiva alle differenti frequenze, la capacità di comprendere il messaggio verbale a differenti intensità sonore e il campo dinamico. È consigliabile che i pazienti affetti da Sindrome di Alport effettuino un esame audiometrico almeno a cadenza annuale, a partire dagli 8-9 anni.
  • Otoemissioni Acustiche Evocate, che rappresentano una delle indagini più precoci e precise nell’evidenziare una sofferenza delle cellule ciliate esterne dell’orecchio interno;
  • Potenziali Evocati Uditivi del Tronco Encefalico (ABR), metodica obiettiva utile per la valutazione della funzione del nervo acustico.

Questi pazienti necessitano di un costante follow-up audiologico ed eventualmente logopedico, per l’individuazione precoce dei deficit uditivi, e per valutare le abilità percettivo-uditive.

La terapia protesica precoce è fondamentale: i pazienti con sindrome di Alport traggono grande giovamento dall’utilizzo di apparecchi acustici, in caso di ipoacusia di grado medio-grave (PTA >35 dB HL), solo in rari casi se la capacità di comunicare è gravemente compromessa (PTA >90 dB HL), forme di grado grave-profondo, è proponibile l’impianto cocleare, sistema in grado di stimolare elettricamente il nervo uditivo.

Già un’ipoacusia di grado medio comporta al paziente una significativa disabilità in ambiente rumoroso, determinando isolamento sociale, difficoltà nella convivenza familiare e conseguente rischio di depressione dell’umore, come anche difficoltà di rendimento in ambito scolastico o lavorativo [12,13,14].

L’orecchio interno, oltre che dalla parte uditiva (coclea) sita anteriormente, è costituito da una parte posteriore, o vestibolo, formato da utricolo, sacculo e dai tre canali semicircolari.

Tale distretto è parte integrante del sistema dell’equilibrio. Data la presenza di danni a livello della membrana basilare della coclea, non si esclude che possano presentarsi danni anche a livello delle macule di sacculo ed utricolo e delle creste ampollari dei canali semicircolari, essendo esse parti dell’orecchio interno, e presentando cellule sensoriali di origine epiteliale poggianti su una membrana basale.

Il versante uditivo nella sindrome di Alport è stato ampiamente studiato, ma pochi lavori riportano dati sulla valutazione del sistema vestibolare. D’altronde, nella nostra esperienza pochi pazienti lamentano sintomi riguardanti la sfera dell’equilibrio.

Abbiamo iniziato la valutazione di alcuni pazienti affetti dalla sindrome di Alport, per analizzare in modo specifico la presenza di eventuali alterazioni della funzionalità vestibolare.

Attualmente 13 soggetti sono stati sottoposti ad una valutazione clinica e ad esami per lo studio dell’apparato vestibolare, oltre agli esami di follow-up per controllo uditivo.

Lo studio della funzionalità vestibolare è stata realizzata in base ai seguenti esami:

– Stabilometria statica, esame che permette di valutare e misurare la stabilità statica del soggetto tramite una pedana computerizzata, con studio anche dei sottosistemi visivo, somatosensoriale e vestibolo-spinale, dai quali dipende un corretto equilibrio;

– VHIT (Video Head Impulse Test), test che rileva, attraverso la stimolazione dei canali semicircolari tramite impulso, disordini del riflesso vestibolo-oculomotore (VOR), che è ridotto in caso di deficit vestibolare;

– VEMPs (Potenziali evocati vestibolari miogeni), tecnica neurofisiologica non invasiva, obiettiva, che studia la funzione otolitica di sacculo ed utricolo.

– VNG (Video-oculo-nistagmografia), studia il riflesso VOR ed il riflesso visuo-vestibolo-oculomotore (VVOR) e permette di indagare i meccanismi di compenso nei movimenti oculari.

Al momento della visita, i pazienti erano tutti asintomatici, solo uno aveva sofferto in passato di vertigini legate al movimento del capo.

Dagli accertamenti eseguiti, 3 pazienti presentavano una funzione vestibolare nella norma. Nonostante tutti non riferissero disturbi vestibolari, sono stati rilevati dei deficit vestibolari:

– 3 iporeflessie labirintiche sinistre;

– 5 iporeflessie labirintiche destre;

– 2 iporeflessie bilaterali, con maggior interessamento del sistema di destra.

Analizzando i pazienti sulla base della funzione uditiva, 8 pazienti erano normoacusici, di questi: 2 mantenevano una funzione dell’equilibrio normale, 5 presentavano una iporeflessia destra, 1 paziente una iporeflessia bilaterale.

Due paziente presentava un’ipoacusia lieve, uno con funzione vestibolare nella norma, l’altro con iporeflessia sinistra

Di 3 pazienti con ipoacusia media, in 2 si è evidenziata una iporeflessia sinistra, in 1 un’iporeflessia destra.

Non abbiamo rinvenuto una correlazione tra mutazione genetica e comparsa del deficit vestibolare, anche a causa dell’esiguo numero di pazienti coinvolti, mentre sembra esistere una qualche correlazione tra perdita uditiva e deficit vestibolare che merita tuttavia ulteriori approfondimenti.

Alla luce di queste osservazioni, nei pazienti con sindrome di Alport, è doveroso indagare non solo l’aspetto uditivo ma anche quello vestibolare.

Nonostante le persone affette da sindrome di Alport non siano sintomatiche per disturbi dell’equilibrio, ci sembra opportuno studiare la funzione vestibolare in tutti i pazienti, in modo da prevenire che fattori esterni possano determinare una condizione clinica sintomatica oltre che strumentale.

 

Bibliografia:

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  4. Gunwar S, Ballester F, Noelken M et Al.: Glomerularbasement  Identification of a novel disulfide-cross-linked network of alpha3, alpha4, and alpha5 chains of type IV collagen and its implications for the pathogenesis of Alport syndrome. J. Biol. Chem. 1998; 273 (15): 8767-8775.
  5. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A et Al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype- phenotype correlations in males. J. Am. Soc. Nephrology 2000; 11 (4): 649-657.
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