Progetti

NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE NELLA SINDROME DI ALPORT

 

Pinto Anna Maria1,2, Sergio Daga1, Pennesi Marco 3, Giani Marisa4, Laura Massella5, Pierluigi Marzuillo6, Giovanni Montini7, Andrea Guarnieri8, Guido Garosi8, Renieri Alessandra1,2

 

1 Genetica Medica, Università di Siena, Siena

2 Genetica Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena

3) Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste

 

Aspetti clinici della sindrome di Alport

La sindrome di Alport è una malattia rara dovuta ad alterazioni geneticamente determinate del collagene IV, costituente principale delle membrane basali del nostro corpo, strutture di sostegno su cui poggiano le cellule che compongono i diversi tessuti. L’eterotrimero α3- α4- α5del collagene di tipo IV è espresso prevalentemente a carico di rene, occhio ed orecchio e questo spiega il quadro clinico tipico della malattia. I segni renali sono sempre presenti, per quanto l’espressività sia variabile in relazione al tipo di trasmissione, all’età ed al sesso, con manifestazioni che vanno dalla microematuria isolata alla proteinuria ed alla insufficienza renale cronica e poi terminale con necessità di trapianto renale. A questo, possono associarsi sordità neurosensoriale bilaterale e progressiva fino alla necessità di protesi acustiche, e lesioni oculari, tra le quali lenticono anteriore e macchie perimaculari retiniche.

Al momento, il trattamento dei pazienti con sindrome di Alport è solo sintomatico, basato sull’utilizzo di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS-inibitori). Non è ancora disponibile una terapia eziologica mirata alla correzione del difetto genetico nei podociti, cellule chiave nella patologia.

 

Utilizzo del bardoxolone nella sindrome di Alport: lo studio CARDINAL

Sono attualmente in corso trial clinici volti ad ottenere un miglioramento delle condizioni cliniche nei pazienti con sindrome di Alport, tra cui, di particolare rilevanza, lo studio CARDINAL, finalizzato a valutare l’efficacia del trattamento con bardoxolone. I soggetti con diagnosi molecolare di sindrome di Alport sono eligibili per partecipare al CARDINAL trial se hanno età compresa tra 12 e 60 anni , un eGFR di 30–90 ml/min per 1,73 m2, e sono in trattamento stabile con bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS inibitori) con un rapporto albuminuria/creatinina ≤3500 mg/g. Tuttavia, il bardoxolone, in precedenza in sperimentazione per il trattamento della nefropatia diabetica in pazienti con diabete mellito di tipo II (BEACON study), oltre ad incrementare nel breve termine l’eGFR, sembrerebbe anche determinare un progressivo aumento dell’albuminuria probabilmente per un incremento della pressione intraglomerulare. Tale riscontro rende necessario un attento monitoraggio dell’efficacia del farmaco nella fase 3 del trial attualmente in corso, al fine di valutare la possibilità che il bardoxolone possa avere l’effetto opposto rispetto ai RAAS inibitori, accelerando, nel lungo termine, il declino della funzionalità renale.

 

Terapia genica e medicina personalizzata nella sindrome di Alport

I podociti, cellule renali altamente specializzate, sono i principali responsabili della produzione di collagene di tipo IV, per quanto il loro ruolo patogenetico non sia stato al momento completamente chiarito. Un innovativo studio condotto dalla UOC di Genetica Medica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese, diretta dalla Prof.ssa Alessandra Renieri, in collaborazione con l’UOC di Nefrologia diretta dal Prof. Guido Garosi e con le UOC di Nefrologia aderenti al Registro Alport e pubblicato sulla rivista scientifica “Human mutation”, apre le porte a tecniche diagnostiche non invasive e a nuove potenzialità terapeutiche personalizzate. Dalle urine dei pazienti affetti da Sindrome di Alport, si è arrivati ad isolare i podociti, cioè le specifiche cellule renali coinvolte nella patologia e rilasciate nelle urine in presenza di un danno renale. L’analisi di tali cellule fornisce un utile ausilio diagnostico per i pazienti con sindrome di Alport e permette di definire il ruolo di mutazioni altrimenti di incerto significato, incrementando la conoscenza dei meccanismi patogenetici di tale condizione. La ricerca è stata ad oggi effettuata su 40 pazienti affetti da Sindrome di Alport e sulle loro famiglie. Tutti i pazienti affetti da sindrome di Alport che non siano dializzati o che non abbiano in precedenza effettuato un trapianto renale possono aderire a tale studio pilota contattando Beatrice Landi (b.landi@ao-siena.toscana.it) o tramite la nostra segreteria (segreteria.asal@tiscali.it).

La disponibilità di un modello cellulare costituito da cellule rilevanti nella patogenesi della malattia apre le porte ad una possibile terapia personalizzata, basata sull’utilizzo del sistema di “gene editing” di ultima generazione, CRISPR/Cas9, appositamente studiato per correggere la mutazione causativa di ogni singolo paziente.

Registro Italiano della Sindrome di Alport e trial con Amiloride

La sindrome di Alport è una malattia rara dovuta ad alterazioni geneticamente determinate del collagene IV, costituente principale delle membrane basali del nostro corpo, strutture di sostegno su cui poggiano le cellule che compongono i diversi tessuti. Il collagene di tipo IV è espresso esclusivamente a carico di rene, occhio ed orecchio e questo spiega il quadro clinico tipico della malattia. I segni renali sono sempre presenti per quanto l’espressività sia variabile in relazione al tipo di trasmissione, all’età ed al sesso con manifestazioni che vanno dalla microematuria isolata alla proteinuria ed alla insufficienza renale cronica e poi terminale con necessità di trapianto renale. A questo, possono associarsi sordità neurosensoriale bilaterale e progressiva fino alla necessità di protesi acustiche, e lesioni oculari, tra le quali lenticono anteriore e macchie perimaculari retiniche.

I podociti, cellule renali specializzate sono le principali responsabili della produzione di collagene di tipo IV per quanto il ruolo di tale cellule nel determinismo della patologia non sia stato al momento completamente delineato. Recenti evidenze suggeriscono una perdita di podociti nelle urine (podocituria) in una fase iniziale della patologia, prima dell’insorgenza di proteinuria e tale parametro clinico potrebbe pertanto rappresentare un marker di progressione. Numerosi progressi sono stati fatti negli ultimi venti anni, nella comprensione della malattia e nella diagnosi ed è attualmente nota l’efficacia del trattamento precoce della proteinuria con ACE-inibitori e sartani. Ad oggi tuttavia non è ancora disponibile una terapia causale per la sindrome di Alport e non sono ancora sufficientemente chiari i meccanismi patogenetici alla base del precoce danno podocitario.

Secondo un recente lavoro, un trattamento con amiloride a basso dosaggio sarebbe in grado di determinare una riduzione della podocituria nella fase iniziale della malattia. Sulla base di tale lavoro e della possibilità di isolare podociti da urine di pazienti Alport è stato richiesto, in collaborazione con l’Associazione A.S.A.L. onlus, ad AIFA il finanziamento di un trial clinico di fase I/II   lper valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento con amiloride a basso dosaggio nella fase precoce della patologia.

Il progetto nasce come studio di tipo multicentrico e prevede il coinvolgimento dei principali centri di riferimento per la diagnosi e la cura della sindrome di Alport su tutto il territorio nazionale (Bari, Brescia, Genova, Napoli, Milano, Roma, Siena, Torino, Trieste) partecipanti al Registro Nazionale di pazienti con sindrome di Alport.

Il Registro, fortemente voluto e cofinanziato dall’ Associazione Sindrome di Alport, coordinato dalla professoressa Alessandra Renieri (Siena), prevede la raccolta di dati anagrafici, anamnesi familiare, dati clinici, genetici ed istologici dei pazienti.

Tale Registro è un prezioso ausilio al fine di una migliore caratterizzazione clinica e molecolare della patologia e di una coordinazione ottimale di trial clinici presenti e futuri.

 

Scuola ed Alport

Scuola ed Alport ”  vuole rispondere alle esigenze di informazione e sensibilizzazione nel territorio Nazionale sul tema delle Malattie Rare ed  offrire un adeguato percorso formativo ed educativo che aiuti gli studenti a comprendere meglio le problematiche e le difficoltà che quotidianamente affrontano le persone con una malattia genetica rara.

Il progetto si inserisce all’interno del più ampio progetto “Riconosciamo La Sindrome di Alport” che l’Associazione A.S.A.L. onlus ha realizzato per rispondere alle esigenze di informazione e sensibilizzazione nel territorio Nazionale, volta al sostegno delle persone affette da malattie rare e delle loro famiglia.

La problematica maggiore che le accomuna, oltre all’origine genetica che si riscontra nell’80 per cento di esse, è la difficoltà diagnostica e terapeutica.

La scarsa disponibilità di conoscenze scientifiche, che scaturisce dalla rarità, determina spesso lunghi tempi di latenza tra esordio della patologia e diagnosi. Tempi che incidono negativamente sulla prognosi del paziente.

Obiettivo del progetto è quello di  incoraggiare e facilitare l’educazione all’informazione sulle malattie rare renali,  alla prevenzione  ed all’importanza della donazione di rene come un grandissimo  gesto per la  vita.

 

Il progetto intende offrire un adeguato percorso formativo ed educativo che aiuti gli studenti a comprendere meglio le problematiche e le difficoltà che quotidianamente affrontano le persone con una malattia rara renale.

Il progetto è rivolto principalmente agli studenti delle scuole  medie e superiori, ai quali grazie alla collaborazione degli insegnanti verranno proposti degli adeguati percorsi formativi divisi in 3 fasi principali.

1.Fase Gli insegnanti dovranno individuare classi o gruppi di studenti che potranno partecipare all’incontro d’informazione.

In questa prima fase è previsto un incontro con i ragazzi nel quale si affronteranno diversi temi.

Programma dell’incontro:

  • Introduzione dedicata alla spiegazione del progetto
  • Nel corso della giornata si affronteranno temi fondamentali per gli studenti, iniziando dal concetto generale di malattia rara, delle malattie rare renali ed affrontando le problematiche della dialisi e trapianto renale.
  • Presentazione dell’Associazione
  • L’incontro terminerà con le testimonianze di alcuni pazienti, fondamentale per far comprendere agli studenti l’importanza di una corretta presa in carico della persona con malattia rare renale.
  1. Fase Produttiva

con l’aiuto degli insegnati  ogni studente o gruppo di studenti, potranno  realizzino il proprio Lavoro (poesia, disegno ecc) inerente al Progetto “Scuola ed Alport”.

 

  1. Fase Conclusiva

I vari Lavori prodotti,  saranno presentati e inseriti nell’ evento finale in cui a tutti i ragazzi verrà rilasciato un attestato di partecipazione.