News

PORTE APERTE IN BIOBANCA

PORTE APERTE IN BIOBANCA

25 Settembre, ore 10.30-13.30

presso il Laboratorio di Genetica Medica, Policlinico S Maria alle Scotte,
Siena

NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE NELLA SINDROME DI ALPORT

 

Pinto Anna Maria1,2, Sergio Daga1, Pennesi Marco 3, Giani Marisa4, Laura Massella5, Pierluigi Marzuillo6, Giovanni Montini7, Andrea Guarnieri8, Guido Garosi8, Renieri Alessandra1,2

 

1 Genetica Medica, Università di Siena, Siena

2 Genetica Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena

3) Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste

 

Aspetti clinici della sindrome di Alport

La sindrome di Alport è una malattia rara dovuta ad alterazioni geneticamente determinate del collagene IV, costituente principale delle membrane basali del nostro corpo, strutture di sostegno su cui poggiano le cellule che compongono i diversi tessuti. L’eterotrimero α3- α4- α5del collagene di tipo IV è espresso prevalentemente a carico di rene, occhio ed orecchio e questo spiega il quadro clinico tipico della malattia. I segni renali sono sempre presenti, per quanto l’espressività sia variabile in relazione al tipo di trasmissione, all’età ed al sesso, con manifestazioni che vanno dalla microematuria isolata alla proteinuria ed alla insufficienza renale cronica e poi terminale con necessità di trapianto renale. A questo, possono associarsi sordità neurosensoriale bilaterale e progressiva fino alla necessità di protesi acustiche, e lesioni oculari, tra le quali lenticono anteriore e macchie perimaculari retiniche.

Al momento, il trattamento dei pazienti con sindrome di Alport è solo sintomatico, basato sull’utilizzo di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS-inibitori). Non è ancora disponibile una terapia eziologica mirata alla correzione del difetto genetico nei podociti, cellule chiave nella patologia.

 

Utilizzo del bardoxolone nella sindrome di Alport: lo studio CARDINAL

Sono attualmente in corso trial clinici volti ad ottenere un miglioramento delle condizioni cliniche nei pazienti con sindrome di Alport, tra cui, di particolare rilevanza, lo studio CARDINAL, finalizzato a valutare l’efficacia del trattamento con bardoxolone. I soggetti con diagnosi molecolare di sindrome di Alport sono eligibili per partecipare al CARDINAL trial se hanno età compresa tra 12 e 60 anni , un eGFR di 30–90 ml/min per 1,73 m2, e sono in trattamento stabile con bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS inibitori) con un rapporto albuminuria/creatinina ≤3500 mg/g. Tuttavia, il bardoxolone, in precedenza in sperimentazione per il trattamento della nefropatia diabetica in pazienti con diabete mellito di tipo II (BEACON study), oltre ad incrementare nel breve termine l’eGFR, sembrerebbe anche determinare un progressivo aumento dell’albuminuria probabilmente per un incremento della pressione intraglomerulare. Tale riscontro rende necessario un attento monitoraggio dell’efficacia del farmaco nella fase 3 del trial attualmente in corso, al fine di valutare la possibilità che il bardoxolone possa avere l’effetto opposto rispetto ai RAAS inibitori, accelerando, nel lungo termine, il declino della funzionalità renale.

 

Terapia genica e medicina personalizzata nella sindrome di Alport

I podociti, cellule renali altamente specializzate, sono i principali responsabili della produzione di collagene di tipo IV, per quanto il loro ruolo patogenetico non sia stato al momento completamente chiarito. Un innovativo studio condotto dalla UOC di Genetica Medica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese, diretta dalla Prof.ssa Alessandra Renieri, in collaborazione con l’UOC di Nefrologia diretta dal Prof. Guido Garosi e con le UOC di Nefrologia aderenti al Registro Alport e pubblicato sulla rivista scientifica “Human mutation”, apre le porte a tecniche diagnostiche non invasive e a nuove potenzialità terapeutiche personalizzate. Dalle urine dei pazienti affetti da Sindrome di Alport, si è arrivati ad isolare i podociti, cioè le specifiche cellule renali coinvolte nella patologia e rilasciate nelle urine in presenza di un danno renale. L’analisi di tali cellule fornisce un utile ausilio diagnostico per i pazienti con sindrome di Alport e permette di definire il ruolo di mutazioni altrimenti di incerto significato, incrementando la conoscenza dei meccanismi patogenetici di tale condizione. La ricerca è stata ad oggi effettuata su 40 pazienti affetti da Sindrome di Alport e sulle loro famiglie. Tutti i pazienti affetti da sindrome di Alport che non siano dializzati o che non abbiano in precedenza effettuato un trapianto renale possono aderire a tale studio pilota contattando Beatrice Landi (b.landi@ao-siena.toscana.it) o tramite la nostra segreteria (segreteria.asal@tiscali.it).

La disponibilità di un modello cellulare costituito da cellule rilevanti nella patogenesi della malattia apre le porte ad una possibile terapia personalizzata, basata sull’utilizzo del sistema di “gene editing” di ultima generazione, CRISPR/Cas9, appositamente studiato per correggere la mutazione causativa di ogni singolo paziente.

Registro Italiano della Sindrome di Alport e trial con Amiloride

La sindrome di Alport è una malattia rara dovuta ad alterazioni geneticamente determinate del collagene IV, costituente principale delle membrane basali del nostro corpo, strutture di sostegno su cui poggiano le cellule che compongono i diversi tessuti. Il collagene di tipo IV è espresso esclusivamente a carico di rene, occhio ed orecchio e questo spiega il quadro clinico tipico della malattia. I segni renali sono sempre presenti per quanto l’espressività sia variabile in relazione al tipo di trasmissione, all’età ed al sesso con manifestazioni che vanno dalla microematuria isolata alla proteinuria ed alla insufficienza renale cronica e poi terminale con necessità di trapianto renale. A questo, possono associarsi sordità neurosensoriale bilaterale e progressiva fino alla necessità di protesi acustiche, e lesioni oculari, tra le quali lenticono anteriore e macchie perimaculari retiniche.

I podociti, cellule renali specializzate sono le principali responsabili della produzione di collagene di tipo IV per quanto il ruolo di tale cellule nel determinismo della patologia non sia stato al momento completamente delineato. Recenti evidenze suggeriscono una perdita di podociti nelle urine (podocituria) in una fase iniziale della patologia, prima dell’insorgenza di proteinuria e tale parametro clinico potrebbe pertanto rappresentare un marker di progressione. Numerosi progressi sono stati fatti negli ultimi venti anni, nella comprensione della malattia e nella diagnosi ed è attualmente nota l’efficacia del trattamento precoce della proteinuria con ACE-inibitori e sartani. Ad oggi tuttavia non è ancora disponibile una terapia causale per la sindrome di Alport e non sono ancora sufficientemente chiari i meccanismi patogenetici alla base del precoce danno podocitario.

Secondo un recente lavoro, un trattamento con amiloride a basso dosaggio sarebbe in grado di determinare una riduzione della podocituria nella fase iniziale della malattia. Sulla base di tale lavoro e della possibilità di isolare podociti da urine di pazienti Alport è stato richiesto, in collaborazione con l’Associazione A.S.A.L. onlus, ad AIFA il finanziamento di un trial clinico di fase I/II   lper valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento con amiloride a basso dosaggio nella fase precoce della patologia.

Il progetto nasce come studio di tipo multicentrico e prevede il coinvolgimento dei principali centri di riferimento per la diagnosi e la cura della sindrome di Alport su tutto il territorio nazionale (Bari, Brescia, Genova, Napoli, Milano, Roma, Siena, Torino, Trieste) partecipanti al Registro Nazionale di pazienti con sindrome di Alport.

Il Registro, fortemente voluto e cofinanziato dall’ Associazione Sindrome di Alport, coordinato dalla professoressa Alessandra Renieri (Siena), prevede la raccolta di dati anagrafici, anamnesi familiare, dati clinici, genetici ed istologici dei pazienti.

Tale Registro è un prezioso ausilio al fine di una migliore caratterizzazione clinica e molecolare della patologia e di una coordinazione ottimale di trial clinici presenti e futuri.

 

Note divulgative per la sindrome di Alport

Dipartimento di Biotecnologie Mediche
Genetica Medica
Università degli Studi di Siena
Direttore: Prof.ssa Alessandra Renieri

 

La sindrome di Alport è una malattia rara dovuta ad alterazioni geneticamente determinate del collagene IV, costituente principale delle membrane basali del nostro corpo, strutture di sostegno su cui poggiano le cellule che compongono i diversi tessuti. Il collagene di tipo IV è espresso esclusivamente a carico di rene, occhio ed orecchio e questo spiega il quadro clinico tipico della malattia. I segni renali sono sempre presenti per quanto l’espressività sia variabile in relazione al tipo di trasmissione, all’età ed al sesso con manifestazioni che vanno dalla microematuria isolata alla proteinuria ed alla insufficienza renale cronica e poi terminale con necessità di trapianto renale. A questo, possono associarsi sordità neurosensoriale bilaterale e progressiva fino alla necessità di protesi acustiche, e lesioni oculari, tra le quali lenticono anteriore e macchie perimaculari retiniche.

Differenti modalità di trasmissione sono state in precedenza descritte per la malattia: trasmissione X linked, autosomica dominante e recessiva.

  • Abbiamo recentemente dimostrato che la sindrome di Alport è trasmessa anche con modalità di tipo digenico, vale a dire che in alcune famiglie sono necessarie mutazioni in due geni differenti del collagene perché la patologia si manifesti. Tale riscontro ha modificato il counselling genetico per tale famiglie e la definizione del rischio di ricorrenza e dell’espressività della malattia. Ulteriori studi sono attualmente in corso per definire l’estensione di tale fenomeno ed i risvolti clinici dello stesso.
  • I podociti, cellule renali specializzate sono le principali responsabili della produzione di collagene di tipo IV per quanto il ruolo di tale cellule nel determinismo della patologia non sia stato al momento completamente delineato. Recenti evidenze suggeriscono una perdita di podociti nelle urine (podocituria) in una fase iniziale della patologia, prima dell’insorgenza di proteinuria e tale parametro clinico potrebbe pertanto rappresentare un marker di progressione. Numerosi progressi sono stati fatti negli ultimi venti anni, nella comprensione della malattia e nella diagnosi ed è attualmente nota l’efficacia del trattamento precoce della proteinuria con ACE-inibitori e sartani. Ad oggi tuttavia non è ancora disponibile una terapia causale per la sindrome di Alport e non sono ancora sufficientemente chiari i meccanismi patogenetici alla base del precoce danno podocitario. Secondo un recente lavoro, un trattamento con amiloride a basso dosaggio sarebbe in grado di determinare una riduzione della podocituria nella fase iniziale della malattia. Sulla base di tale lavoro e della possibilità di isolare podociti da urine di pazienti Alport è stato richiesto ad AIFA il finanziamento di un trial clinico di fase I/II per valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento con amiloride a basso dosaggio nella fase precoce della patologia. Il progetto nasce come studio di tipo multicentrico e prevede il coinvolgimento dei principali centri di riferimento per la diagnosi e la cura della sindrome di Alport su tutto il territorio nazionale (Bari, Brescia, Genova, Napoli, Milano, Roma, Siena, Torino, Trieste) partecipanti al Registro Nazionale di pazienti con sindrome di Alport. Il Registro, coordinato dalla professoressa Alessandra Renieri (Siena), prevede la raccolta di dati anagrafici, anamnesi familiare, dati clinici, genetici ed istologici dei pazienti. Tale Registro è un prezioso ausilio al fine di una migliore caratterizzazione clinica e molecolare della patologia e di una coordinazione ottimale di trial clinici presenti e futuri.
  • Come sopra accennato abbiamo recentemente messo a punto un protocollo di isolamento di progenitori renali da urine. La caratterizzazione cellulare, mediante RT-PCR, ha evidenziato l’espressione dei 3 geni del collagene di tipo IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5) che fisiologicamente presentano un’espressione tissutale strettamente localizzata a livello renale (GBM) e oculare (espressione retinica), confermando che le cellule isolate sono invero progenitori renali.  Il grandissimo avanzamento diagnostico conferitoci da queste cellule risiede nella loro peculiare natura e nella facile accessibilità. La loro sicura derivazione renale permette di ricreare correttamente una situazione fisiologica, in cui le cellule sono in grado di poter esprimere fattori in trans di esclusiva espressione renale. Tali requisiti rendono tali cellule un sistema insostituibile per l’identificazione di mutazioni in regioni non codificanti con effetto sul trascritto che non sono facilmente indagabili mediante sequenziamento massivo parallelo su DNA genomico.  Tale sistema permette inoltre la caratterizzazione di varianti ad incerto significato mediante studi funzionali sul trascritto che, sino ad ora, poteva  essere solo parzialmente ed artificialmente indagato mediante saggi con Minigene Assay. Lo studio dell’RNA su progenitori renali ha permesso di definire come sicuramente patogenetiche 4 varianti introniche (COL4A3: c.3882+5G>A, COL4A4: c.1623+2T>A, COL4A4: c.3699_3706+1del; COL4A5: c.3454+2T>C) in grado di determinare esclusivamente la produzione di un trascritto aberrante (full mutation) attraverso un meccanismo di exon skipping  e/o ritenzione intronica.
  • La disponibilità di un sistema cellulare di derivazione renale permette di testare la possibilità di revertare completamente le mutazioni patogenetiche più frequenti nella sindrome di Alport mediante un approccio basato sull’utilizzo dell’innovativo sistema CRisPR/Cas9. Tale possibilità apre la strada ad un successivo trattamento in vivo o ex vivo utilizzando vettori adenovirali in grado di veicolare tale sistema.

Alport syndrome: impact of digenic inheritance in patients management. Fallerini C, Baldassarri M, Trevisson E, Morbidoni V, La Manna A, Lazzarin R, Pasini A, Barbano G, Pinciaroli AR, Garosi G, Frullanti E, Pinto AM, Mencarelli MA, Mari F, Renieri A, Ariani F. Clin Genet. 2016 Nov 8.

Evidence of digenic inheritance in Alport syndrome. Mencarelli MA, Heidet L, Storey H, van Geel M, Knebelmann B, Fallerini C, Miglietti N, Antonucci MF, Cetta F, Sayer JA, van den Wijngaard A, Yau S, Mari F, Bruttini M, Ariani F, Dahan K, Smeets B, Antignac C, Flinter F, Renieri A.J Med Genet. 2015 Mar;52(3):163-74.

Terapia genica per sindrome di Alport: donazione di urine

Presso il Policlinico Santa Maria alle Scotte, dipartimento di Genetica Medica, è in corso una importante sperimentazione di terapia genica su pazienti
affetti da Sindrome di Alport.
Si richiede da parte dei pazienti la donazione di urine fresche.

     “A Siena, Genetica Medica prof. Alessandra Renieri, si sta sperimentando la terapia genica per sindrome di Alport.
      Per il progetto, c’è necessità di donazione di urine fresche da parte di pazienti con sintomi della malattia.
      Per venire a Siena per donare le urine rivolgersi all’infermiera Beatrice Landi <b.landi@ao-siena.toscana.it>

Scuola ed Alport 2018

Malattie renali: Genetica ed Alport

Giunto alla sua terza edizione, vuole rispondere alle esigenze di informazione e sensibilizzazione nel territorio Nazionale sul tema delle Malattie Rare ed offrire un adeguato percorso formativo ed educativo che aiuti i ragazzi a comprendere meglio le problematiche e le difficoltà che quotidianamente affrontano le persone con una malattia rara. Quest’anno l’attenzione è rivolta al tema delle “Malattie renali”.

LA SINDROME DI ALPORT: ASPETTI AUDIOLOGICI

Contributo del Prof. Umberto Ambrosetti 

Professore associato di Audiologia e Foniatria

Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità

Università degli Studi di Milano

U.O.C. Audiologia

 

Umberto Ambrosetti1,2, Andrea De Iasio1,2, Lia Signorini1,2, Daniela Soi2.

1Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità.

2U.O.C. di Audiologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

 

 

La sindrome di Alport, descritta per la prima volta nel 1927 da Cecil A. Alport [1], è una malattia genetica caratterizzata da danno renale progressivo fino all’insufficienza renale terminale, sordità (o ipoacusia) neurosensoriale progressiva e lesioni oculari. Essa presenta un’incidenza di 1/5.000 ed è responsabile dell’1-2% dei casi di insufficienza renale in Europa e dell’1% delle ipoacusie neurosensoriali congenite [2,3].

La sindrome può essere causata da differenti mutazioni dei geni COL4A3 COL4A4 COL4A5, deputati alla biosintesi delle catene polipeptidiche (rispettivamente α3, α4 e α5) che formano il collagene tipo IV, un costituente fondamentale della membrana basale in particolare del glomerulo renale [4]. Questo determina alterazioni della membrana basale, come ispessimento alternato ad assottigliamento, slaminamento e reticolazione.

 

Figura 1

Immagini al microscopio elettronico della membrana basale glomerulare. (A): caso di controllo. (B,C): due soggetti con sindrome di alport. È evidente nei pazienti con Alport l’ispessimento e la frammentazione della membrana basale.

 

La Sindrome di Alport può avere tre diversi modelli di ereditarietà, presenti con diversa frequenza nella popolazione, che dipendono dalla mutazione genetica coinvolta:

– legata al cromosoma X (XLA);

– autosomica recessiva (ARAS);

– autosomica dominante (ADAS).

Il quadro clinico della sindrome appare eterogeneo, con quadri di diversa gravità ed interessamento uditivo e oculare variabile. La forma più frequente è la XLA. Quest’ultima colpisce i maschi in maniera grave, in quanto essi sono in possesso di un solo cromosoma X ed esprimono solo il gene malato; le donne possiedono invece due cromosomi X, e presentano generalmente un genotipo eterozigote. Nelle femmine è frequente che la malattia non venga sospettata solo in base ai dati clinici, molto più sfumati, ma evidenziata solo dopo indagini più approfondite (biopsia renale e/o indagini genetiche con NGS), soprattutto per il minore interessamento oculare e uditivo.

Tutti i pazienti maschi con sindrome di Alport legata all’X sviluppano ematuria sin dalla prima infanzia, che è il primo segno ad indurre il sospetto di questa patologia. La proteinuria è presente nel 95% dei pazienti. Il danno renale  porta lentamente ad insufficienza renale e, infine, alla necessità di emodialisi e trapianto renale. Il rischio di insufficienza renale e sordità prima dei 40 anni è del 90% nei maschi.  L’interessamento oculare si presenta nel 32% dei casi, con retinopatia peri-maculare e/o lenticono anteriore [5].

Nelle femmine X-linked eterozigoti è presente ematuria nel 96% dei casi e nel 75% proteinuria, l’ipoacusia neurosensoriale arriva al 28%, le anomalie oculari al 15%. Il rischio di insufficienza renale è del 12% prima dei 40 anni [5].

L’ipoacusia, di tipo neurosensoriale, bilaterale, progressiva compare intorno ai 10 anni. Il deficit uditivo è estremamente frequente nei maschi affetti dalla sindrome, ma l’esordio dell’ipoacusia è spesso asintomatico; nonostante ciò, già a 15 anni di età il 50% dei pazienti maschi presenta una perdita uditiva, che raggiunge il 90% nei pazienti oltre i 40 anni [5].

Le femmine sono colpite nel 28% circa dei casi, ed in genere il deficit uditivo è lieve (come quello renale), si presenta tardivamente, ma sono comunque noti casi di donne con forma XLA eterozigoti con sordità e insufficienza renale grave [6]. Spesso nei casi di lieve entità il riscontro è occasionale nel corso dei follow-up a cui questi pazienti sono sottoposti. Un precedente studio ha evidenziato che solo 4 pazienti su 11 si sono accorti di una perdita uditiva prima dell’insufficienza renale, mentre 3 non si sono mai accorti di avere un deficit uditivo [7].
Le lesioni anatomopatologiche sono site nella coclea, a carico dell’organo di Corti, la struttura dell’orecchio interno adibita alla funzione sensoriale uditiva.

Quest’organo è costituito da cellule epiteliali, distinte in cellule di sostegno e cellule sensoriali acustiche (ciliate). L’organo del Corti poggia sulla membrana basilare che, muovendosi, permette l’attivazione delle cellule ciliate, che a loro volta stimolano le terminazioni del nervo acustico.

La membrana basilare su cui poggia l’organo di Corti è costituita da tre strati:

membrana basale molto sottile, in cui si concentrano le fibre del collagene tipo IV;

strato fibroso fibrillare con direzione radiale;

grosse cellule allungate con interposte formazioni fibrose.

Nella sindrome di Alport è la membrana basilare ad essere primariamente danneggiata: da studi di microscopia elettronica effettuati post-mortem sull’orecchio interno, è stato infatti possibile osservare una separazione tra membrana basale e strato fibroso fibrillare su cui appoggiano le cellule ciliate. Inoltre si riscontra un’anomala presenza di cellule di riempimento nel tunnel di Corti e nello spazio extracellulare di Nuel. La perdita di cellule ciliate, della stria vascularis, o di neuroni gangliari non sono costanti, e comunque non così importanti da giustificare la perdita uditiva che invece questi pazienti presentano [8].

 

Figura 2

Microfotografie al microscopio ottico dell’organo di Corti: (A): orecchio di controllo, maschio, 53 anni. (B, C, D): orecchio di tre soggetti con sindrome di Alport.

Non è presente una separazione tra membrane basilare e il soprastante organo di Corti nell’orecchio di controllo. Al contrario, tutti e tre i casi di sindrome di Alport mostrano diversi gradi di separazione tra la membrana e le cellule dell’organo di Corti (evidenziata in verde). Allo stesso modo, i tre pazienti presentano anomale cellule di riempimento nel tunnel di Corti e nello spazio di Nuel, assenti nell’orecchio di controllo. [Merchant SN et al, Laryngoscope 114, 2004; 1609-18 (modificata)].

 

La fisiopatologia della sordità nella sindrome rimane senza spiegazione, ma alla luce di queste alterazioni anatomo-patologiche, la causa della sordità sarebbe da ricercare in danni biochimici e nel distacco delle cellule sensoriali dalla membrana basale danneggiata. La perdita uditiva è dunque causata da disturbi della micromeccanica della coclea progressivamente ingravescenti, che inizialmente permettono un buon funzionamento dell’orecchio interno, ma che esitano in un’ipoacusia neurosensoriale [8].

È necessario non sottovalutare l’importanza di altre componenti eziologiche nell’evoluzione dell’ipoacusia, soprattutto iatrogene, come l’assunzione di farmaci ototossici nella fase pre-trapianto, o l’emodialisi, che potrebbe peggiorare la perdita uditiva a causa dei continui mutamenti osmotici a cui l’organismo viene sottoposto [7,9,].

Sono stati descritti tre diversi tipi di perdita uditiva [10]:

– “a corda molle”, con perdita uditiva a carico delle medie frequenze,

– “ski slope”, con perdita progressiva delle frequenze acute,

– “piana”, con perdita pantonale.

La perdita raggiunge in genere i 60-70 dB HL, determinando un’ipoacusia di grado medio. Non è da sottovalutare la possibilità di forme più gravi, con casi di ipoacusia profonda, in quanto esistono evidenze di una proporzionalità tra peggioramento della funzione renale, durata della malattia e gravità della perdita uditiva [11].

La discriminazione vocale rimane coerente con il grado della perdita nell’audiogramma tonale, senza presenza di distorsioni e dissociazione verbo-tonale, confermando così il danno cocleare.

La diagnosi viene effettuata tramite:

  • Esame Audiometrico Tonale Liminare, Vocale, Impedenzometrico: esami che permettono la valutazione della soglia uditiva alle differenti frequenze, la capacità di comprendere il messaggio verbale a differenti intensità sonore e il campo dinamico. È consigliabile che i pazienti affetti da Sindrome di Alport effettuino un esame audiometrico almeno a cadenza annuale, a partire dagli 8-9 anni.
  • Otoemissioni Acustiche Evocate, che rappresentano una delle indagini più precoci e precise nell’evidenziare una sofferenza delle cellule ciliate esterne dell’orecchio interno;
  • Potenziali Evocati Uditivi del Tronco Encefalico (ABR), metodica obiettiva utile per la valutazione della funzione del nervo acustico.

Questi pazienti necessitano di un costante follow-up audiologico ed eventualmente logopedico, per l’individuazione precoce dei deficit uditivi, e per valutare le abilità percettivo-uditive.

La terapia protesica precoce è fondamentale: i pazienti con sindrome di Alport traggono grande giovamento dall’utilizzo di apparecchi acustici, in caso di ipoacusia di grado medio-grave (PTA >35 dB HL), solo in rari casi se la capacità di comunicare è gravemente compromessa (PTA >90 dB HL), forme di grado grave-profondo, è proponibile l’impianto cocleare, sistema in grado di stimolare elettricamente il nervo uditivo.

Già un’ipoacusia di grado medio comporta al paziente una significativa disabilità in ambiente rumoroso, determinando isolamento sociale, difficoltà nella convivenza familiare e conseguente rischio di depressione dell’umore, come anche difficoltà di rendimento in ambito scolastico o lavorativo [12,13,14].

L’orecchio interno, oltre che dalla parte uditiva (coclea) sita anteriormente, è costituito da una parte posteriore, o vestibolo, formato da utricolo, sacculo e dai tre canali semicircolari.

Tale distretto è parte integrante del sistema dell’equilibrio. Data la presenza di danni a livello della membrana basilare della coclea, non si esclude che possano presentarsi danni anche a livello delle macule di sacculo ed utricolo e delle creste ampollari dei canali semicircolari, essendo esse parti dell’orecchio interno, e presentando cellule sensoriali di origine epiteliale poggianti su una membrana basale.

Il versante uditivo nella sindrome di Alport è stato ampiamente studiato, ma pochi lavori riportano dati sulla valutazione del sistema vestibolare. D’altronde, nella nostra esperienza pochi pazienti lamentano sintomi riguardanti la sfera dell’equilibrio.

Abbiamo iniziato la valutazione di alcuni pazienti affetti dalla sindrome di Alport, per analizzare in modo specifico la presenza di eventuali alterazioni della funzionalità vestibolare.

Attualmente 13 soggetti sono stati sottoposti ad una valutazione clinica e ad esami per lo studio dell’apparato vestibolare, oltre agli esami di follow-up per controllo uditivo.

Lo studio della funzionalità vestibolare è stata realizzata in base ai seguenti esami:

– Stabilometria statica, esame che permette di valutare e misurare la stabilità statica del soggetto tramite una pedana computerizzata, con studio anche dei sottosistemi visivo, somatosensoriale e vestibolo-spinale, dai quali dipende un corretto equilibrio;

– VHIT (Video Head Impulse Test), test che rileva, attraverso la stimolazione dei canali semicircolari tramite impulso, disordini del riflesso vestibolo-oculomotore (VOR), che è ridotto in caso di deficit vestibolare;

– VEMPs (Potenziali evocati vestibolari miogeni), tecnica neurofisiologica non invasiva, obiettiva, che studia la funzione otolitica di sacculo ed utricolo.

– VNG (Video-oculo-nistagmografia), studia il riflesso VOR ed il riflesso visuo-vestibolo-oculomotore (VVOR) e permette di indagare i meccanismi di compenso nei movimenti oculari.

Al momento della visita, i pazienti erano tutti asintomatici, solo uno aveva sofferto in passato di vertigini legate al movimento del capo.

Dagli accertamenti eseguiti, 3 pazienti presentavano una funzione vestibolare nella norma. Nonostante tutti non riferissero disturbi vestibolari, sono stati rilevati dei deficit vestibolari:

– 3 iporeflessie labirintiche sinistre;

– 5 iporeflessie labirintiche destre;

– 2 iporeflessie bilaterali, con maggior interessamento del sistema di destra.

Analizzando i pazienti sulla base della funzione uditiva, 8 pazienti erano normoacusici, di questi: 2 mantenevano una funzione dell’equilibrio normale, 5 presentavano una iporeflessia destra, 1 paziente una iporeflessia bilaterale.

Due paziente presentava un’ipoacusia lieve, uno con funzione vestibolare nella norma, l’altro con iporeflessia sinistra

Di 3 pazienti con ipoacusia media, in 2 si è evidenziata una iporeflessia sinistra, in 1 un’iporeflessia destra.

Non abbiamo rinvenuto una correlazione tra mutazione genetica e comparsa del deficit vestibolare, anche a causa dell’esiguo numero di pazienti coinvolti, mentre sembra esistere una qualche correlazione tra perdita uditiva e deficit vestibolare che merita tuttavia ulteriori approfondimenti.

Alla luce di queste osservazioni, nei pazienti con sindrome di Alport, è doveroso indagare non solo l’aspetto uditivo ma anche quello vestibolare.

Nonostante le persone affette da sindrome di Alport non siano sintomatiche per disturbi dell’equilibrio, ci sembra opportuno studiare la funzione vestibolare in tutti i pazienti, in modo da prevenire che fattori esterni possano determinare una condizione clinica sintomatica oltre che strumentale.

 

Bibliografia:

  1. Alport AC: Hereditary familial congenital haemorragic nephritis. BMJ 1927; 504-506.
  2. Atkin CL, Gregory MC, Border WA: Alport Syndrome. In: Schrier RW, Gottschalk CW, editors. Disease of the kidney. Boston: Little Brown 1988; 617-641.
  3. Wing AJ, Brunner F: Twenty-three years of dialysis and transplantation in Europe: experiences of the EDTA Registry. Am. J. Kidney Dis. 1989; 14 (5): 341-346.
  4. Gunwar S, Ballester F, Noelken M et Al.: Glomerularbasement  Identification of a novel disulfide-cross-linked network of alpha3, alpha4, and alpha5 chains of type IV collagen and its implications for the pathogenesis of Alport syndrome. J. Biol. Chem. 1998; 273 (15): 8767-8775.
  5. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A et Al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype- phenotype correlations in males. J. Am. Soc. Nephrology 2000; 11 (4): 649-657.
  6. Rheault M. Women and Alport syndrome. Pediatric Nephrology 2012; 27(1): 41-46.
  7. Gleeson MJ: Alport’s syndrome: audiological manifestations and implications. The journal of Laryngology and Otology 1984; 98(5): 449-465.
  8. Merchant SN, Burgess BJ, Adams JC et Al.: Temporal bone histopatology in Alport Syndorme. The Laryngoscope 2004; 114: 1609-1618.
  9. Johnson DW, Mathog RH: Hearing function and chronic renal failure. Ann. Otology 85, 1976; 85: 43-49.
  10. Rintelmann WF: Auditory manifestations of Alport’s disease syndorme. Transactions of the Academy if Ophtalmology and Otolaryngology 82, 1976; 82: 375-387.
  11. Moon I.S. Bang M.Y. Shim D.B. Shin S.H. Choi J.Y. Severe to profound hearing loss in patients with progressed Alport’s syndrome. Acta Oto-laryngologica 2009; 129(9): 982-987.
  12. Woodcock K, Pole JD: educational attainment, labour force status and injury: a comparison of Canadians with and without deafness and hearing loss. Int. J. Rehabil. Res. 2008; 31: 297-304.
  13. Teasdale TW, Sorensen MH: Hearing loss in relation to educational attainment and cognitive abilities: a population study. Int. J. Audiol. 2007; 46: 172-175.
  14. Fellinger J, Holzinger D, Sattel H et Al.: Correlates of mental health disorders among children with hearing impairments. Dev. Med. Child. Neurol. 2009; 51: 635-641.

Il 20 Maggio scorso si è svolto a Milano il 3^ Congresso Nazionale, dopo Sassari  e Roma,  sulla sindrome di Alport, organizzato da ASAL in collaborazione con l’ U.O.  di  Nefrologia Pediatrica della clinica Mangiagaļli , nelle persone della Dott.ssa Giani e del Prof. Montini.

Il programma del congresso ha spaziato dalla genetica ai vari aspetti del fenotipo della malattia, renale ed extrarenale, ha ripercorso l’evoluzione del percorso diagnostico negli ultimi 20 anni, ha trattato di terapia tra vecchio e nuovo ( argomento sempre molto atteso dai pazienti) e ha introdotto un nuovo argomento relativamente al format più  classico dei precedenti, ovvero l’ attività  sportiva nel paziente giovane con malattia renale, che ha riscosso grande interesse e molte domande.

Possiamo riassumere nei 3 punti seguenti i messaggi principali emersi da questa interessante giornata di lavoro:

  • Con le nuove tecniche di analisi molecolare, il primo approccio alla diagnosi deve essere attraverso l’ indagine genetica. Gli esami istologici ( biopsia cutanea e renale) devono essere discussi di volta in volta e utilizzati laddove la genetica non è disponibile o non ha prodotto un risultato conclusivo o quando la presentazione clinica non è cosi chiara e potrebbe essere mancata una diagnosi, che invece beneficerebbe di una terapia immunosoppressiva
  • L’ inizio della terapia con ACE-i/ Sartani deve essere molto precoce (si sta valutando l’inizio, per alcuni gruppi di pazienti in presenza della sola microematuria. Questo talvolta è uno scoglio, perché viene vissuto dalle famiglie come una sconfitta, un punto di non ritorno, ma sappiamo bene dai dati della letteratura che si tratta dell’ unico trattamento al momento in grado di modificare la velocità di evoluzione del danno renale
  • La diagnosi precoce e una corretta informazione restano i cardini principali per una gestione moderna e consapevole di questa malattia rara, di cui resta ancora molto da sapere sulla patogenesi e, di conseguenza, sulle terapie eziologiche.

ASAL in pochi anni ha fatto veramente molto e noi, come comunità medica, ci auguriamo di poter essere sempre di aiuto nel suo lavoro di divulgazione, di  sostegno alle famiglie e di contributo costante all’ attività scientifica.

Ad maiora!

  1. MASSELLA